現(xiàn)狀 國外企業(yè)占據(jù)優(yōu)勢
埃博霉素到底為何物？
記者在采訪中了解到，埃博霉素是由粘細(xì)菌（Myxobacteria）纖維堆囊菌（Sorangium cellulosum)分泌的一類具有16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類細(xì)胞毒性化合物，于1993年被研究者發(fā)現(xiàn)，又于1995年左右被發(fā)現(xiàn)其具有類似紫杉醇的促微管蛋白聚合特性，并在p-糖蛋白表達(dá)型的多耐藥性腫瘤細(xì)胞系中顯示出很強的抗腫瘤活性。
隨后，國內(nèi)外眾多醫(yī)藥領(lǐng)域的企業(yè)開始致力于埃博霉素的研發(fā)。記者從《新型埃博霉素類藥物專利戰(zhàn)略研究》課題報告中發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域的專利申請多集中在1999年，2002年以后，埃博霉素類藥物在華的專利申請量有了明顯增長，但是國外企業(yè)的研發(fā)能力相對更強，擁有絕大多數(shù)的專利申請。截至2010年6月，美國申請人在中國提交的專利申請最多，達(dá)到了135件；瑞士、中國和德國分別位居二、三、四位，專利申請量分別為62件、57件、43件。上述4個國家申請人的專利申請量占據(jù)了專利申請總量的96.1%。
國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部原藥物制劑處副處長陳矛在接受中國知識產(chǎn)權(quán)報記者采訪時表示，課題組通過對埃博霉素類藥物在華申請人的專利申請量進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，國外企業(yè)每年都保持著較多的專利申請量，雖然我國企業(yè)和科研院所的研發(fā)起步相對較晚，但發(fā)展速度較快。其中，排名前三位的諾瓦蒂斯有限公司、舍林公司、布里斯托爾·邁爾斯斯奎布公司（即百時美施貴寶公司）均為國外企業(yè)，其專利申請量分別為53件、45件、31件；而我國的濟南帥華醫(yī)藥科技有限公司和山東大學(xué)分別位列第四名和第九名，前者在2006年有一批數(shù)量較大的專利申請（18件），后者則在2008年和2010年集中提交了一批專利申請（5件）。
問題 產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程緩慢
國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會醫(yī)藥申訴處處長李人久在接受中國知識產(chǎn)權(quán)報記者采訪時表示，目前，在埃博霉素類藥物研究領(lǐng)域，雖然國內(nèi)企業(yè)取得了一些進(jìn)展，但在其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中遇到了合成步驟比較多等困難，嚴(yán)重制約了藥物的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。因此，如何提高埃博霉素產(chǎn)量是規(guī)�；a(chǎn)亟待解決的技術(shù)問題。
事實上，埃博霉素產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程緩慢，也是全球藥物企業(yè)面臨的一大難題，而該領(lǐng)域目前也只有一個伊沙匹隆品種成功上市。據(jù)課題研究顯示，國內(nèi)外企業(yè)在埃博霉素領(lǐng)域的研究主要集中在化學(xué)合成、微生物學(xué)、分子生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究4個方面。在化學(xué)合成研究方面，盡管化學(xué)法合成任何一個埃博霉素的衍生物在理論上是可行的，并將繼續(xù)成為發(fā)現(xiàn)新型埃博霉素類化合物的有效途徑，但由于生物分子的很多位點都不易進(jìn)行化學(xué)修飾，因此在生產(chǎn)上會受到時間和成本的制約。
陳矛進(jìn)一步向記者解釋，一方面，從整個埃博霉素類藥物化學(xué)合成來看，合成的步驟還是比較多的，而且合成后的分子很多位點不易進(jìn)行化學(xué)修飾。同時，對反應(yīng)過程中的條件要求也比較苛刻，有些步驟需要在零下78℃或者是在零下120℃進(jìn)行，這樣的條件是很難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的。另一方面，雖然在生物合成方面可以通過菌培養(yǎng)來生產(chǎn)埃博霉素，但其產(chǎn)業(yè)化需要在控制復(fù)雜的發(fā)酵過程、提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率、優(yōu)化分離技術(shù)等方面作出重大突破。
“就埃博霉素類藥物產(chǎn)業(yè)化來說，我國企業(yè)與國外企業(yè)處于同一起跑線上，因此我國企業(yè)可加快相關(guān)技術(shù)的研發(fā)步伐，同時做好系統(tǒng)的專利布局，使得產(chǎn)品上市后能夠獲得有力的專利保護(hù)。”陳矛指出。
對策 全面開展專利布局
針對埃博霉素類藥物產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程緩慢的問題，李人久表示，中國企業(yè)當(dāng)務(wù)之急是加強生物發(fā)酵生產(chǎn)埃博霉素的基礎(chǔ)研究工作，攻克分離、純化的技術(shù)難題，尋找大規(guī)模生產(chǎn)埃博霉素的理想途徑。
此外，李人久坦言：“新藥研發(fā)是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，擁有一件新藥的專利權(quán)往往可以壟斷一個市場。而國外制藥業(yè)之所以能夠取得驕人的銷售業(yè)績，關(guān)鍵在于其產(chǎn)品是以專利藥為主，而我國則以仿制藥為主，這也是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)品競爭力較弱的原因�？梢哉f，在生物醫(yī)藥市場上，沒有創(chuàng)新就很難占據(jù)主導(dǎo)地位，沒有專利就很難具有市場優(yōu)勢，擁有專利才能使企業(yè)在市場競爭中處于不敗之地�！�
據(jù)課題研究顯示，伊沙匹隆作為埃博霉素類藥物中迄今唯一的上市藥物，美國百時美施貴寶公司圍繞該產(chǎn)品進(jìn)行了一系列的專利布局，從而形成了對伊沙匹隆系列產(chǎn)品的強有力的保護(hù)。
在藥物研發(fā)過程中，百時美施貴寶公司前期的專利申請主要涉及以結(jié)構(gòu)變化的通式化合物及其制藥用途、生產(chǎn)方法的變化和合成過程中對中間體的保護(hù)；后期雖然仍繼續(xù)對化合物結(jié)構(gòu)、晶型和制備方法的改進(jìn)進(jìn)行專利申請，但主要集中在制劑、藥物聯(lián)用組合物、開發(fā)新適應(yīng)癥方面。通過這樣的申請策略，在伊沙匹隆化合物專利到期后，百時美施貴寶公司仍然能夠通過后繼的化合物晶型、藥物組合物、制劑、藥物用途專利繼續(xù)獨占市場。
“生物技術(shù)和新藥物的研發(fā)是一個高投入、高風(fēng)險、長周期的過程，這就決定了生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)和制藥業(yè)對專利保護(hù)有著高度的依賴性�！币虼�，業(yè)內(nèi)專家建議，國內(nèi)企業(yè)要想突破技術(shù)重圍，從已經(jīng)形成的嚴(yán)密的專利網(wǎng)中找到可以發(fā)展的方向，就必須對該領(lǐng)域的相關(guān)專利進(jìn)行跟蹤和分析，不斷調(diào)整和制定研發(fā)戰(zhàn)略，提前做好專利布局，為企業(yè)在市場競爭中爭得一席之地打下堅實基礎(chǔ)。
